最新研究 | 新三联抗病毒药物在2期随机临床试验中表现积极
《柳叶刀》（The Lancet）5月8日在线发表首个关于干扰素β-1b、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林三联抗病毒疗法的随机临床试验。该实验首次证明，对轻度至中度COVID-19患者而言，早期进行三联抗病毒治疗及标准治疗是安全的，且与单独使用洛匹那韦/利托那韦治疗相比，病毒排放的持续时间更短。未来，需要对危重病人进行更大规模的3期随机临床试验，进而确定该三联疗法能否提供具有临床意义的益处。
首个证据表明，对轻度至中度2019冠状病毒病（COVID-19）患者而言，早期进行干扰素β-1b、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林的三联抗病毒治疗及标准治疗是安全的，且与单独使用洛匹那韦/利托那韦治疗相比，病毒排放的持续时间更短（平均分别为7天和12天）。
研究团队表示，需要对危重病人进行更大规模的3期随机临床试验，进而确定该三联疗法能否提供具有临床意义的益处。
《柳叶刀》（The Lancet）最新发表首个关于干扰素β-1b、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林三联抗病毒疗法的随机临床试验，该试验在香港的6家公立医院开展，共纳入127名COVID-19成人患者（18岁及以上）。该研究表明，在轻度至中度COVID-19患者出现相关症状的7天内，对其进行2周的三联抗病毒治疗是安全的，且病毒排放的持续时间比单独使用洛匹那韦/利托那韦更短。
这些早期的研究成果非常重要，但该研究并未纳入COVID-19重症病例，研究团队也强调需要进行更大规模的3期随机临床试验，检验该三联疗法对危重病人的疗效。
这项新研究的次要结果（不及主要观察指标重要，但能够辅助评估干预措施有效性的计划观察指标[2]）提示，与单独使用洛匹那韦/利托那韦相比，在患者出现症状的7天内采用三联疗法能够显著缩短其临床改善时间及住院时间。
流感患者出现症状前后的病毒载量（感染者体内存在的病毒数量）很高，其治疗经验表明，联合多种抗病毒药物治疗住院患者可能比单一药物治疗更有效，且能够将抗病毒免疫的风险降至最低。而COVID-19患者的病毒载量同样在出现症状前后达到高峰，研究团队推测，联合用药可能是治疗COVID-19的一种潜在疗法。
香港大学的袁国勇（Kwok-Yung Yuen）教授是该研究的领头人，他指出：“该试验表明，对轻度至中度COVID-19患者进行早期三联抗病毒治疗可能会迅速抑制患者体内的病毒数量，缓解症状，并通过减少病毒排放的持续时间和数量（在病毒可检测到且可潜在传播的情况下）降低医护人员的感染风险。此外，联合治疗是安全的，且患者的耐受性也很好。”[1]
他指出，“尽管有这些积极的发现，但我们必须通过更大规模的3期试验来确定，单独使用干扰素β-1b或与其他药物联合应用在治疗重症患者（病毒在重症患者体内的复制时间更长）上的有效性。”[1]
此前的研究发现，在2003年严重急性呼吸系统综合征（SARS）暴发期间，口服洛匹那韦/利托那韦（通常用于治疗人体免疫缺陷病毒HIV感染）联合利巴韦林（一种口服抗丙型肝炎病毒的药物）可显著减少SARS住院患者的呼吸衰竭和死亡病例[3]。干扰素β-1b最初被研发用于治疗多发性硬化症（multiple sclerosis, MS），但在中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染的动物研究中，该药物也能降低病毒载量，改善肺部问题。
这项开放标签研究纳入127名患者（平均年龄52岁），均在2020年2月10日至3月20日期间经实验室确诊感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）被研究中所述6家公立医院收入住院 [4]。在香港，所有接受COVID-19检测后呈阳性的患者都会被收入住院。
参与者被随机分为两组，试验为期14天。联合治疗组共纳入86名患者，每12小时口服400毫克洛匹那韦/100毫克利托那韦和400毫克利巴韦林，同时每隔一天给发病7日内的住院患者注射至多3剂的干扰素β-1b（800万国际单位）[5]。对照组共纳入41名患者，每12小时仅使用一次洛匹那韦/利托那韦。
试验过程中，所有患者都接受了通气支持、透析支持、抗生素、皮质类固醇等标准治疗。患者从发病到开始试验治疗的平均间隔为5天。
研究期间，研究人员对鼻咽拭子、口咽后唾液、咽拭子、粪便和尿液中的病毒载量进行了常规分子检测（完整列表见表2），观察了相关症状的临床病程、实验室检查结果的变化（如血液检查和胸部x光片等），以及病毒排放的情况。研究开始时，所有参与者的鼻咽拭子SARS-CoV-2检测都呈阳性。
该临床试验的主要终点是鼻咽拭子SARS-CoV-2检测转呈阴性的时间。次要结果包括COVID-19症状的国家早期预警评分（National Early Warning Score, NEWS）为0的时间；序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）为0，表明功能正常；30天死亡率；以及住院时长。
在开始治疗后平均7天内，三联抗病毒药物治疗可有效抑制鼻咽拭子中的病毒载量（无可检测病毒），相较于仅使用洛匹那韦/利托那韦的对照组（平均为12天），时间显著缩短（表2）。
次要结果支持上述发现，其显示三联治疗组的临床改善明显更好，症状完全缓解的平均时间缩短了一半（4天 VS 8天），SOFA降为0的平均时间缩短（3天 VS 8天），从而平均住院时间显著缩短（9天 VS 14.5天）。
进一步的次级分析同时观察了治疗时机和患者状况。研究团队发现，在症状出现7天内就开始接受联合治疗（同时使用干扰素β-1b）的52名患者，其临床和病毒学上的状况优于在相同时机开始接受治疗的对照组（24名患者；表3）。然而，对于症状出现7天或更长时间后才接受治疗的患者，联合治疗组和对照组的治疗状况并无差异（联合治疗组中的34名患者接受了洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林，但未联合使用干扰素β-1b；对照组中有17名患者）[5]。
本研究的作者之一、来自香港律敦治医院（Ruttonjee Hospital）的卢盈丰（Dr Jenny Lo）医生指出：“这些发现提示，干扰素β1-b可能是联合疗法的关键部分，值得进一步研究其对COVID-19的治疗。干扰素是一种自然产生的蛋白质，是针对病毒感染而产生的，希望干扰素β-1b能够增强人体抵抗SARS-CoV-2的能力。未来的3期试验将很快证实或驳斥将这种候选药物作为COVID-19主要治疗方法的有效性。”[1]
联合治疗组和对照组的副作用发生率没有差异（联合治疗组的发生率为48%，41人/86人；对照组为49%，20人/41人），且联合治疗组未出现严重副作用。对照组出现了1例肝功能不良的严重副作用，并中止治疗。最常见的副作用为腹泻、发烧和恶心（表4）。研究期间无患者死亡。
研究团队还指出了该研究的一些局限性。比如，这是一项开放标签研究，即研究人员和患者都清楚患者所接受的治疗方案，而且并没有设置安慰剂对照组。作者还指出，联合治疗组中有34名患者在出现症状7天或更久后才入院接受治疗，且并未使用干扰素β-1b，但在分析时仍被视为联合治疗组的一部分，这可能会混淆该研究的发现。
加拿大西部大学（Western University, Canada）的Dr Sarah Shalhoub（未参与该研究）在本研究的相关评论中写道：“目前，大多数已发表的研究都是回顾性研究或观察性研究。因此，该研究的前瞻性、随机对照设计会为越来越多的治疗证据增加显著的重要价值，且能够消除回顾性研究固有的一些局限性。”
她指出：“这项研究为寻找SARS-CoV-2急需的治疗方法迈进了一步。然而，正如研究团队所提到的，需要让重症或危重症COVID-19确诊患者接受单独使用干扰素β-1b或与其他药物联合使用的治疗方案，并进行安慰剂组对照，才可进一步验证其治疗效果。”END
NOTES TO EDITORS
The study was funded by The Shaw-Foundation, Richard and Carol Yu, May Tam Mak Mei Yin, and Sanming Project of Medicine. It was conducted by researchers from Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR, China; The University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China; Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong SAR, China; United Christian Hospital, Hong Kong SAR, China; Ruttonjee Hospital, Hong Kong SAR, China; Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong SAR, China; Tuen Mun Hospital, Hong Kong SAR; and Princess Margaret Hospital, Hong Kong SAR, China.
[1] Quotes direct from authors and cannot be found in the text of the Article.
[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/help/glossary/secondary-outcome-measure
[3] https://thorax.bmj.com/content/59/3/252.long
[4] Patients were recruited from the Queen Mary Hospital, Pamela Youde Nethersole Hospital, Ruttonjee Hospital, United Christian Hospital, Queen Elizabeth Hospital, and Tuen Mun Hospital in Hong Kong.
[5] Within the combination group, 52 patients were admitted to hospital less than 7 days from symptom onset and received the lopinavir–ritonavir, ribavirin, plus interferon beta-1b regimen, and the 34 patients who were admitted 7 days or more after symptom onset received only lopinavir–ritonavir and ribavirin because of the possible proinflammatory side-effects of interferon beta-1b as patients’ immune systems start to respond after the first week to try to clear the virus, which can cause cytokine proinflammatory responses (figure 1).m
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题图：Copyright © 2020 Associated Press
*中文翻译仅供参考，所有内容以新闻稿英文原文为准。
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